有机全合成之美

虽然名义上我是有机方向的，但我一直都不太喜欢现有的体系。可能是自己不长于记诵的缘故吧，我一直觉得记忆那么多反应没什么必要。等到人们对有机反应机理，酶机理研究透彻了，分子模拟手段发展完善了，直接用 Machine Learning 构建一个算法，想要合成什么让电脑预测一条仿生的最佳路线即可。毕竟说起来那些复杂大分子在自然界的合成，大多是搭好框架，再根据反应活性差异有序添加特征基团么。然而每两周一次的 Journal Club 中，那些所谓最新的全合成路线，无不是先把大分子拆分成几个简单易合成的小分子，然后再用 Michael addition, DA 之类反应把这些零部件粘起来。这种路线，纵使得到结果，也因为耗费了大量步骤在上下保护基团上而耗时良久，产量颇低，除去“人定胜天”的满腔热血与有机合成的一点情怀外，不具有任何实际意义。除了借此熟悉有机反应应付考试，我完全不明白自己为什么每个月要浪费四个小时在这上面。

上次轮到我讲时，我在近期的全合成文章中挑拣二三，却都是那种按部就班上保护脱保护的，十分无趣。挑来拣去，却发现一篇十步全合成 Hyperforin 的文章¹，深得我意。这个分子之前也有四组人合成过，从五十多步到35步、18步、17步，看似进步颇大，放在这十步合成旁，却都黯然失色。当时看到一篇文章²，里面给了理想全合成的量化标准，即骨架搭建和氧化还原反应的步数之和与总合成步数的比例。这十步全合成，也是有八分理想了。

转眼间又轮到我讲，这次看了近期 JACS 与 Angewante 上的全合成，都无新意。组里的博后便提议我去 Baran 组页上看看他近期有没有什么新作。一眼便看到了他上个月发表的 Phorbol 的十九步合成³。这篇合成中，他由 Phorbol 与他组中于 2013 年合成的 Ingenol ⁴相似的骨架结构得到灵感，采用同一骨架，再辅以 13 步反应添氧上异构，浑然天成，令人惊艳。我这么一个不爱有机的孩子看完全文都觉得如痴如醉，拜倒在他的通风橱下。Phorbol 与 Ingenol 的合成，思路清晰，简洁明快，不就是我梦想中的反应路线么。大分子在自然界的合成方式，理应是循着能量最低的路线而来的，换言之也是效率最高的。像这样模仿自然的方式先搭骨架再氧化还原，遵循自然规律，基本就不用考虑人为的复杂保护基团。整条路线优雅轻盈，直让人沉迷不已。这才是有机全合成美之所在啊。而且因为步数少，产率高，这样的路线便能付以实业，不再是研究经费的浪费了。

激动之余，我翻出上次的文献，才发现合成 Hyperforin 的 PI Thomas Maimone，正是 Phil Baran 的学生，而当时那篇给出理想全合成量化标准的文章，正是 Baran 所作。原来我一直在 Baran 迷妹的道路上行走而不自知，而越走越远。哈哈，我也认了，可以说，正是有了 Baran 的研究，才让 Keasling 与 Baran 关于生物/化学合成的辩论⁵，有了存在的意义。